Endosomal dynamics at the host-plasmodium interface through liver stage parasite development

30/07/2021

A identificação da fase hepática do parasita Plasmodium em mamíferos como percussora da Malária tem sido relevante para o desenvolvimento de estratégias de intervenção que têm como fim a proteção estéril. A seleção preferencial dos hepatócitos como local primário de infeção e o desenvolvimento colossal atingido neste tecido estritamente regulado e vigiado imunologicamente levanta várias questões biológicas. A investigação das interações hospedeiro-parasita mantêm-se atualmente como a melhor perspetiva para alcançar estratégias anti-malária. A identidade celular do hepatócito é dependente da rede endossomal que regula tanto a sua polaridade como o seu metabolismo. Para os agentes patogénicos intracelulares esta rede vesicular é favorável à canalização de nutrientes e componentes estruturais, é também explorada para a desregulação dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Tal como demonstrado neste estudo, nos hepatócitos as formas exo-eritrocíticas (EEFs) de Plasmodium berghei (Pb) manipulam a rede endossomal do hospedeiro. As EEFs aparecem rodeadas pela membrana vacuolar parasitófora (PVM) que apresenta uma complexa composição lipídica e proteica com assinatura da célula hospedeira, possivelmente reproduzindo as membranas do hospedeiro como diversão. Reporta-se também a captura e acumulação na PVM de uma proteína do sistema endossomal inicial do hospedeiro (APPL1), contestando o paradigma atual de que nas EEFs há exclusão de proteínas endossomais iniciais. Dada a sua função na estruturação de proteínas de sinalização em resposta a fatores de crescimento e hormonas e o seu papel na remodelação da cromatina, a remoção da APPL1 do citosol do hepatócito sem o envolvimento da maquinaria clássica do hospedeiro é intrigante. O envolvimento da proteína PbRab5b como mediador chave da captura da APPL1 aumenta ainda mais a relevância biológica desta interação. Assim esta tese foca-se na investigação da inativação desta proteína estruturante, central para a sinalização no hospedeiro como uma oportunidade para a subjugação das defesas do hepatócito face à infeção. The discovery of liver-stages of Plasmodium development in mammals as precursor to Malaria has been quintessential for the development of interventional strategies aimed at sterile protection. The unique selection of hepatocytes as primal residence and the gargantuan development of Plasmodium in a strictly regulated and immune-surveilled tissue nonetheless poses a barrage of biological questions. Exploration into host-parasite interactions remains presently the only prospect amidst a dwindling armory of antimalarial strategies. The hepatocyte cellular identity is dependent on the endosome-network, which regulates its unique polarity and metabolism. For intracellular pathogens, these vesicular highways are lucrative sources to siphon nutrients and structural components in addition to deregulating host-signaling mechanisms. Within hepatocytes, the Plasmodium exo-erythrocytic forms (EEFs) manipulate the entirety of the host endosome-network as demonstrated in this study. Plasmodium berghei (Pb) EEFs appear enrobed in a complex host lipid and endosomal protein signature at the PVM, possibly mimicking host membranes for effective diversion of host endosomes. We also report the exclusive capture and accumulation of a host early endosome protein (APPL1) at the parasitohporous vacuole membrane (PVM) challenging existing paradigms claiming exclusion of host early endosomes by EEFs. Given its function in the scaffolding of signaling proteins in response to growth factors/hormones and its role in chromatin remodeling, the washout of APPL1 from the host cytosol without involving the classical host machinery presents a quandary. The revelation of PbRab5b as a key mediator of APPL1 capture furthers the intrigue on the biological relevance of such an interaction. Disabling a key scaffolding adaptor central to host sensing and signaling events presents an opportunity for subjugation of hepatocyte defenses in the face of infection and forms the essence of the current study.

Autores da comunidade :

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  Aparajita Lahree

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Orientadores desta instituição:

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  Gabriel A. Monteiro

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Dotoramento em Bioengenharia

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Palavras-chave

• Plasmodium
• Liver-stage
• APPL1
• endosome and PbRab5b
• fase hepática
• endossoma e PbRab5b

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