On the role of senescent cells in spinal cord injury

17/07/2020

Uma lesão vertebro-medular (LVM) é uma doença devastadora e sem cura, que acarreta terríveis consequências físicas, psicológicas e socioeconómicas para o paciente. Trata-se de uma patologia complexa e tem vindo a tornar-se evidente que serão necessárias novas e combinadas estratégias terapêuticas para promover a recuperação motora e sensorial depois de uma lesão. Embora o conhecimento sobre os processos biológicos envolvidos numa LVM em mamíferos e espécies com capacidade regenerativa tenha aumentado consideravelmente nos últimos anos, pouco progresso tem havido quanto a opções terapêuticas. Isto sugere que outros tipos celulares ainda desconhecidos possam estar envolvidos numa lesão na medula espinhal. A senescência foi classicamente concebida como um bloqueio do ciclo celular associado ao envelhecimento. No entanto, sabe-se agora que células senescentes (CSs) são metabolicamente activas e detêm um secretoma complexo através do qual conseguem modular o microambiente à sua volta. Consequentemente, as CSs surgiram como participantes activas em eventos de remodulação tecidual. Curiosamente, CSs transientes foram recentemente demonstradas como benéficas na reparação de tecidos, em contraste com CSs persistentes que estão subjacentes a doenças crónicas ligadas ao envelhecimento. Neste estudo, identificámos as CSs como um novo e inesperado alvo no contexto de LVMs. Demonstrámos que perfis de senescência distintos são induzidos após uma LVM num modelo que regenera a sua medula espinhal, o peixe-zebra, e um modelo sem capacidade de regeneração, o ratinho. Surpreendentemente, enquanto no peixe-zebra existe uma acumulação transiente de CSs, no ratinho estas células acumulam-se e persistem ao longo do tempo. Deste modo, questionámos se a persistência de CSs poderá contribuir para o microambiente inibitório de reparação da medula espinhal em mamíferos. Testámos esta hipótese através do tratamento de ratinhos lesionados com ABT-263, um composto senolítico que induz apoptose em CSs in vivo. Mostrámos que a eliminação de CSs induzidas após uma LVM por contusão em ratinho resulta em efeitos notáveis a nível celular, nomeadamente um aumento da preservação de mielina e fibras axonais, uma redução da cicatriz fibrótica e uma atenuação da inflamação. Estes resultados traduzem-se numa melhoria significativa da função locomotora, sensorial e da bexiga. Tem vindo a tornar-se claro que a senescência é despoletada em resposta a dano tecidual, mas o nosso estudo indica que a capacidade de um organismo reparar ou regenerar um orgão lesionado está diretamente associada com a sua competência em controlar os níveis de CSs ao longo do tempo. Assim, este trabalho poderá não só ser relevante para LVMs mas também para estabelecer a senescência como um alvo noutros orgão sem capacidade de regeneração. Dado que diversos compostos senolíticos, como o ABT-263, estão neste momento em ensaios clínicos para o tratamento de cancro e doenças associadas so envelhecimento, este estudo poderá vir a contribuir para o redirecionamento do uso de senolíticos em reparação ou regeneração tecidual. Spinal cord injury (SCI) is a devastating and non-resolving condition with dreadful physical, phycological and socioeconomical consequences for the affected individual. This is a complex pathology and it is becoming clear that novel and combined therapeutic strategies will be needed to overcome the limited motor and sensory function recovery after SCI. While considerable knowledge was achieved on the biological processes that occur after a SCI in mammals and regenerative species, small progress was obtained on medical options, suggesting that other cellular players might be relevant following an injury. Cellular senescence was classically understood as a cell-cycle arrest response related to aging. However, it is now known that senescent cells (SCs) are metabolically active with a complex secretory phenotype through which they modulate the microenvironment around them. Consequently, SCs have now been put at the center of tissue remodeling events. Interestingly, transient SCs were recently shown to benefit tissue repair contrasting with persistent SCs known to underlie aging-related chronic disorders. Here, we identify SCs as a new and unexpected player in the context of SCI. We show that distinct senescent profiles are induced upon SCI in a regenerating model, the zebrafish, and a non-regenerating mammalian model, the mouse. Strikingly, while in the zebrafish there is a transient burst of SCs which are then cleared out, in the mouse these cells persist and accumulate over time. We hypothesized that this persistence of SCs could contribute to the inhibitory microenvironment in mammalian spinal cord repair. We tested this hypothesis by treating injured mice with ABT-263, a senolytic drug that causes apoptosis of SCs in vivo. We show that elimination of induced-SCs after a murine contusion SCI leads to remarkable cellular outcomes, namely an increase in spared myelin and axonal fibers, a reduced fibrotic scar and attenuated inflammation. These effects are translated into locomotor (assessed with Open Field and Horizontal Ladder), sensory (evaluated with Incremental Thermal Plate) and bladder function improvements. It is becoming clear that senescence is triggered upon tissue damage, but our study indicates that the ability of an organism to repair or regenerate an injured organ is directly associated with its competence to control the levels of induced senescent cells over time. Therefore, we think our work is not only relevant for SCI but may also pave the way to establish senescence as a target in other mammalian non-regenerating damaged organs. Given that several senolytic drugs, namely ABT-263, are currently under clinical trials for the treatment of cancer and agerelated diseases, our research can contribute to repurpose the use of senolytics to promote mammalian tissue repair or regeneration.

Autores da comunidade :

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  Diogo de Abreu Paramos de Carvalho

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Palavras-chave

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