Desenvolvimento de um medicamento genérico com aplicação de desenho experimental na otimização da formulação

Marisa Alexandra Calado Rodrigues

Key information

Authors:

Marisa Alexandra Calado Rodrigues (Marisa Alexandra Calado Rodrigues)

Supervisors:

Paulo José Pinto Salústio; José Monteiro Cardoso de Menezes (José Monteiro Cardoso de Menezes)

Published in

11/10/2015

Abstract

Esta dissertação apresenta o desenvolvimento galénico, analítico e do processo de fabrico de um medicamento genérico, correspondente à associação de um antibiótico beta-lactâmico com ácido clavulânico, sob a forma farmacêutica de suspensão oral extemporânea. Com o objetivo de otimizar as propriedades físico-químicas e farmacotécnicas do medicamento genérico, aplicou-se um desenho composto centrado nas faces (CCF) com 17 experiências e três níveis por fator, através do qual se estimou a influência dos fatores críticos da formulação (conteúdo de aromatizante, agente suspensor 1 e agente suspensor 2) na variação das respostas. Pretendia-se uma formulação ótima que cumprisse os seguintes parâmetros: pH após a reconstituição igual ao pH do medicamento de referência, variação do pH em dez dias inferior a 1,0 unidade de pH, variação do teor de antibiótico beta-lactâmico em 10 dias inferior a 5%, variação do teor de ácido clavulânico em 10 dias inferior a 15%, viscosidade semelhante à do medicamento de referência e caracteres organoléticos aceitáveis. A relação entre os fatores e as respostas foi analisada através de modelos de regressão linear múltipla e PLS, determinando-se o ponto ótimo dos fatores testados. A aplicação de ferramentas de desenho experimental e análise multivariada provou ser útil no desenvolvimento galénico da formulação de um medicamento genérico, reduzindo o tempo e os recursos despendidos em comparação com uma abordagem univariada. A formulação otimizada com recurso a DoE foi analisada em paralelo com a formulação inicialmente sugerida por referências bibliográficas e contra o medicamento de referência com o objetivo de selecionar a formulação final do medicamento genérico. Para a formulação final do medicamento genérico efetuou-se a validação de métodos analíticos, de acordo com as normas ICH e a validação prospetiva do processo de fabrico (parcial). This thesis describes the pharmaceutical, analytical and manufacturing process development of a generic drug product, corresponding to the combination of a beta-lactam antibiotic and clavulanic acid in an extemporaneous oral suspension. In order to optimize the physical, chemical and pharmacotechnical properties of the generic drug product, a central composite face-centered (CCF) design with 17 experiments and three levels per factor was applied. The critical factors of the formulation (flavouring, suspending agent 1 and suspending agent 2 contents) were investigated to obtain its optimal ranges. The aim was to achieve a formulation with the following parameters: pH after reconstitution equal to the pH of the reference drug product, pH variation in ten days less than 1.0 pH unit, variation of beta-lactam content in ten days less than 5%, variation of clavulanic acid content in ten days less than 15%, viscosity similar to the reference drug product and acceptable organoleptic characteristics. The relationship between the factors and responses was analysed using multiple linear regression and PLS models and the optimum point of the tested factors was determined. The implementation of experimental design tools and multivariate analysis proved to be useful for the formulation development of a generic drug product, reducing the time and resources spent, in comparison to the univariate approach. In order to select the final formulation of the generic drug product, the optimized formulation, the formulation initially suggested by scientific literature and the reference drug product were analysed. In addition, the analytical methods used for evaluation of the final formulation of the generic drug product were fully validated, according to ICH.