Polyurea dendrimers as anticancer agents

04/04/2025

O cancro é uma das principais causas de mortalidade a nível global. Apesar dos avanços, as terapias convencionais, como a quimioterapia, apresentam limitações significativas, incluindo efeitos adversos, resistência e falta de especificidade. A nanotecnologia introduziu os dendrímeros como candidatos para o tratamento do cancro, pela sua arquitetura molecular bem definida, capacidade de funcionalização e elevado potencial de transporte de fármacos. Este estudo investiga dendrímeros de poliureia (PURE) como agentes anticancro, avaliando as propriedades dos compostos PUREG4-OEI48 e PUREG4-OCEI24, concebidos para mimetizar péptidos anti-cancro sintéticos. Os resultados preliminares demonstraram que o PUREG4-OEI48 exerceu efeitos anti-tumorais, provocando despolarização da membrana mitocondrial e ativação de vias apoptóticas. Em contrapartida, o PUREG4-OCEI24, preferencialmente localizado na mitocôndria, não induziu apoptose, necroptose ou necrose. Após a avaliação inicial, os dendrímeros foram testados em modelos de carcinoma da mama e do pulmão. O carcinoma da mama (CM)) é o tipo de cancro mais frequente em mulheres, sendo o subtipo triplo-negativo (CMTN) particularmente agressivo e de difícil tratamento. Nos modelos de carcinoma da mama, as células triplonegativas responderam favoravelmente a ambos os dendrímeros. Em modelos in vivo, o PUREG4-OEI48 reduziu o volume tumoral sem toxicidade sistémica, enquanto o PUREG4-OCEI24 apresentou uma ligeira toxicidade hepática. O carcinoma do pulmão (CP) é a principal causa de morte por cancro, com o subtipo de não pequenas células (CPNPC) representar a maioria dos casos. Mutações em vias de sinalização, como EGFR e KRAS, desempenham um papel essencial na resistência à terapêutica. Nos modelos de carcinoma do pulmão, as respostas variaram conforme as mutações presentes, com resistência observada nas células PC-9 mutadas para EGFR, via ativação da ERK. A combinação do PUREG4-OEI48 com gefitinib melhorou a sua eficácia anti-tumoral in vitro e in vivo. Concluindo, os dendrímeros PURE policatiónicos demonstraram um potencial anti-cancro promissor, sendo ainda necessário melhorar a sua toxicidade e selectividade. Cancer remains one of the leading causes of mortality worldwide. Despite significant advancements, conventional treatments such as chemotherapy have limitations, including severe toxicity and lack of specificity. Therefore, there is an urgent need for innovative targeted therapies. Nanotechnology has introduced dendrimers as promising candidates for cancer treatment due to their well-defined molecular architecture, tunable surface properties, and high drug-loading capacity. Recently, some dendrimers have been reported to possess intrinsic anticancer activity. This thesis investigates two polycationic PURE dendrimers, PUREG4-OEI48 and PUREG4-OCEI24, which structurally resemble synthetic mimics of anticancer peptides. Our proof-of-concept study demonstrated that PUREG4-OEI48 exhibited strong antitumor effects in HeLa cells, inducing mitochondrial membrane depolarization and activation of apoptotic pathways. Conversely, PUREG4-OCEI24, while preferentially localized at the mitochondria, did not trigger programmed cell death (apoptosis or necroptosis) or necrosis. Following the initial evaluation of these dendrimers, their effects were further explored in breast carcinoma (BC) and lung cancer (LC) models. BC is the most frequently diagnosed cancer in women, with triple-negative breast cancer (TNBC) being particularly aggressive and difficult to treat. Both dendrimers selectively targeted TNBC over luminal-like BC, with PUREG4-OEI48 inducing apoptosis and necroptosis. In vivo studies using TNBC murine xenografts revealed significant tumor volume reduction with minimal toxicity. LC remains the leading cause of cancer-related deaths, with non-small cell lung cancer (NSCLC) accounting for 85% of cases. Oncogenic pathways such as MAPK contribute to NSCLC progression and therapy resistance. In NSCLC models, responses varied based on EGFR and KRAS mutations, with resistance observed in EGFR-mutant PC-9 cells via ERK activation. Combining PUREG4-OEI48 with gefitinib enhanced its anticancer efficacy. A CAM assay confirmed tumor reduction but also revealed potential thromboembolic risks. These findings support polycationic PURE dendrimers as promising anticancer agents, though further optimization is necessary to improve selectivity and minimize toxicity, potentially by enhancing solubility.

Authors in the community:

• 

  A

  Adriana Bastos Cruz

  ist428459

Supervisors of this institution:

• 

  V

  Vasco Daniel Bigas Bonifácio

  ist90152

• 

  S

  Sandra Cristina Nunes Trigo Fernandes Pinto

  ist32860

101690177

Doutoramento em Biotecnologia e Biociências

biological-sciences - Biological sciences

Keywords

• polycationic polyurea (PURE) dendrimers
• triple-negative breast carcinoma (TNBC)
• non-small cells lung cancer (NSCLC)
• anticancer therapy
• synthetic mimic anticancer peptides
• dendrímeros poliurea (PURE) policatiónicos
• carcinoma da mama triplo-negativo (CMTN)
• cancro de pulmão de não pequenas células (CPNPC)
• terapia anti-cancro
• péptidos sintéticos miméticos de péptidos anticancerígenos

eng - English

Instituto Superior Técnico

Financing entity

Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Identifier for the funding entity: https://doi.org/10.13039/501100001871

Type of identifier of the funding entity: Crossref Funder