Model revision of Boolean logical models of biological regulatory networks

João Filipe Rosado Gouveia

Informações chave

Autores:

João Filipe Rosado Gouveia (Filipe Gouveia)

Orientadores:

Pedro Tiago Gonçalves Monteiro (Pedro Tiago Gonçalves Monteiro); Inês Lynce (Inês Lynce)

Publicado em

17/09/2021

Resumo

Processos celulares complexos podem ser representados por redes regulatórias biológicas. Modelos computacionais destas redes são essenciais para um melhor entendimento dos processos biol6gicos correspondentes, permitindo a reprodução de comportamentos conhecidos, bem como o teste de hipóteses ou simulação de comportamentos. No entanto, a construção destes modelos é ainda uma tarefa principalmente manual, e consequentemente propicia a erros. Para além disso, & medida que nova informação é obtida, os modelos existentes têm de ser revistos. Neste trabalho propomos um método de revisão de modelos, capaz de determinar conjuntos mínimos de reparações que tornam um modelo lógico Booleano, de uma rede regulatória biológica, consistente com um conjunto de dados experimentais. O método de revisão de modelos proposto tira partido de uma abordagem baseada em lógica para verificar se um modelo é consistente com um conjunto de observações experimentais. Em caso de inconsistência, o método de verificação de consistência, implementado usando Answer Set Programming (ASP), determina o número mínimo de nós do modelo que são inconsistentes e os respetivos motivos de inconsistência. É proposto um algoritmo que, em caso de inconsistência, procura por possíveis operações de reparação que tornam o modelo consistente. Neste trabalho são consideradas quatro operações de reparação: mudar uma função de regulação; trocar um tipo de interação; remover um regulador; e adicionar um regulador. O método de revisão de modelos aqui apresentado considera validar modelos lógicos Booleanos com observações de estados estáveis ou de sequências de estados. No que respeita a observações de sequências de estados, são considerados esquemas de atualizações síncronos e assíncronos. O método de revisão de modelos proposto é testado usando cinco modelos biológicos publicados. Foram geradas versões corrompidas destes modelos, aplicando mudanças aleatórias nos mesmos. Os modelos corrompidos são depois confrontados com observações de estados estáveis que correspondem aos estados estáveis dos modelos originais, utilizando o método de revisão de modelos apresentado. Foram também geradas diferentes observações de sequências de estados, consistentes com os modelos originais, com o fim de validar se o método de revisão de modelos é capaz de rever os modelos quando confrontados com este tipo de observações. O método proposto é capaz de reparar a maioria dos modelos corrompidos, considerando tanto observações de estado estável como de sequência de estados. Mais ainda, são produzidas todas as soluções ótimas para reparar os modelos inconsistentes. Complex cellular processes can be represented by biological regulatory networks. Computational models of such networks are essential to have a better understanding of the corresponding cellular processes, allowing the reproduction of known behaviours, the testing of hypotheses, and the identification of predictions in silico. However, the construction of these models is still mainly a manual task, and therefore prone to error. Additionally, as new data is acquired, the existing models must be revised. Here, we propose a model revision procedure, capable of providing the set of minimal repairs to render a Boolean logical model of a biological regulatory network consistent with a set of experimental observations. The proposed model revision procedure takes advantage of a logic-based approach to verify whether a model is consistent with a given set of experimental observations. In case of inconsistency, the consistency check procedure implemented using Answer Set Programming (ASP) determines the minimum number of inconsistent nodes of the model and corresponding reason of inconsistency. An algorithm to search for possible sets of repair operations to render an inconsistent model consistent is proposed. In this work, four repair operations are considered: changing a regulatory function; changing a type of interaction; removing a regulator; and adding a regulator. The model revision approach presented here, considers confronting a Boolean logical model with stable state or time-series observations. Moreover, for time-series observations, both synchronous and asynchronous update schemes are considered. The proposed model revision approach is tested on five published well known biological models. Corrupted versions of these models are generated by performing random changes. The corrupted models are confronted with stable state observations, corresponding to the stable states of the original models, using the presented model revision procedure. Moreover, different time-series observations are generated, consistent with the original models, to assess whether the model revision approach is able to revise the corrupted model under time-series observations. The proposed method is able to repair the majority of the corrupted models, considering stable state and time-series observations. Moreover, all the optimal solutions to repair the inconsistent models are produced.