Removal of genotoxic impurities from active pharmaceutical ingredients: adsorption and membrane approaches

Flávio Alves Ferreira

Key information

Authors:

Flávio Alves Ferreira (Flávio Alves Ferreira)

Supervisors:

Frederico Castelo Alves Ferreira (Frederico Castelo Alves Ferreira); Teresa Sofia Araújo Esteves (Teresa Sofia Araújo Esteves)

Published in

07/22/2019

Abstract

No ramo da engenharia química é comum a busca pelo desenvolvimento de novos materiais ou processos para a otimização de uma ou mais fases de uma produção industrial. Processos de separação são trivialmente utilizados para garantir a pureza do produto final, mas implicam diminuição no rendimento decorrentes das perdas envolvidas, ocasionando redução do lucro e ao mesmo tempo aumentando o custo do produto para o consumidor. No caso das indústrias farmacêuticas, o elevado grau de pureza exigido pelas agências reguladoras para assegurar que a saúde dos utilizadores não seja comprometida, acompanhado do meio orgânico no qual o produto é sintetizado, tornam a purificação um grande desafio. Processos de separação são utilizados para garantir a pureza do ingrediente farmacêutico ativo (IFA), mas implicam a diminuição nos redimentos devido a perdas associadas ao produto e intermediários, levando assim, à redução do lucro. Portanto, há uma necessidade do desenvolvimento e implementação de estágios de purificação capazes de abordar a remoção quase total de impurezas, com perdas mínimas de produto, utilizando agentes seletivos, como adsorventes ou membranas, compatíveis com solventes orgânicos. In the field of chemical engineering, it is common to search for the development of new materials or processes for the optimization of one or more phases of an industrial operation. In pharmaceutical industries, a high degree of purity is required by regulatory agencies, to ensure that users' health is not compromised. Such requirements, together with the use of solvents as reaction and processing media, makes purification a major challenge. Separation processes are used to ensure the purity of the final active pharmaceutical ingredient (API), but imply a decrease in yield associated with product and intermediates losses involved, thus leading to a reduction of profit. Therefore, there is a call for development and implementation of purification stages able to address almost total removal of impurities, with minimal product losses, using selective agents, such as adsorbents or membranes, compatible with organic solventes. This thesis aims to minimize the losses of pharmaceutical products from purification processes, relying on the development of new adsorbent materials compatible with organic solventes. The thesis reports the development of new enhanced adsorbers through physicochemical alteration, functionalisation with DNA bases (e.g. adenine or thymine) or carboxylic acids of the solvent stable polybenzimidazole (PBI) polymer, introducing specific affinity moieties for the removal of potentially genotoxic impurities. Two hybrid process, i.e. combining in feedback loops two different unit operations, were assessed to mitigate API losses. One considers a final purification by re-recrystallization and further API recovery from methanolic mother liquors using comercial resins.