Exploring the catalytic synthesis of urea derivatives

César Augusto Pifre Reis

Key information

Authors:

César Augusto Pifre Reis (César Augusto Pifre Reis)

Supervisors:

Maria João Gomes Ferreira (Maria João Gomes Ferreira); Ana Margarida Sousa Dias Martins (Ana Margarida Sousa Dias Martins); Pedro Boto Pereira Franco Pinheiro (Pedro Boto Pereira Franco Pinheiro)

Published in

June 29, 2026

Abstract

O trabalho apresentado nesta tese descreve a síntese, reatividade e caracterização de novos complexos de titânio(IV) contendo ligandos cetoimina, juntamente com a formação estequiométrica e catalítica de alquilideno ureias e os respetivos estudos mecanísticos. Adicionalmente, apresenta estudos de docking molecular de derivados saturados de ureia direcionados a proteínas envolvidas na via de sinalização de necroptose, bem como a síntese e avaliação biológica de compostos selecionados. O Capítulo 1 apresenta uma revisão bibliográfica focada nos derivados de ureia, nas suas características estruturais, nos métodos catalíticos de preparação e reatividade química, destacando a sua relevância na química medicinal e síntese orgânica. O Capítulo 2 descreve a síntese e caracterização de dois novos ligandos cetoimina, três novos complexos tetraédricos de cetoimina-titânio(IV) e seis novos complexos octaédricos de titânio(IV) contendo ligandos cetoimina e ligandos ureato. Este capítulo apresenta ainda a síntese estequiométrica e catalítica de oito alquilideno ureias. Os compostos foram completamente caracterizados, e estudos cinéticos foram realizados para fornecer informação mecanística. Cálculos de DFT revelaram que a protonação da imina constitui a etapa determinante da velocidade no ciclo catalítico. O Capítulo 3 explora os estudos de docking molecular realizados para construir uma biblioteca de potenciais derivados de ureia bioativos, com afinidade prevista para as proteínas alvo associadas à necroptose, RIPK1, RIPK3 e MLKL. O Capítulo 4 apresenta a síntese e caracterização estrutural dos derivados de ureia concebidos a partir dos estudos computacionais, seguida da sua avaliação biológica em linhas celulares de cancro. Entre os compostos testados, o 1-(3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)-3-(3,4,5-triclorofenil)ureia (5c) apresentou a maior seletividade para células cancerígenas, exibindo atividade citotóxica promissora em comparação com as células não cancerígenas HEK-293. O Capítulo 5 resume as principais conclusões e apresenta as perspetivas futuras, que incluem o aprofundamento dos estudos catalíticos, a expansão das análises de docking e a realização de testes biológicos adicionais. O Capítulo 6 reúne os procedimentos experimentais, dados de caraterização e metodologias sintéticas gerais usadas ao longo deste trabalho. Esta tese inclui ainda quatro Apêndices contendo a lista dos compostos sintetizados (Apêndice A), dados de RMN e FTIR (Apêndice B), informação cristalográfica (Apêndice C) e as definições dos sítios de ligação usadas nos estudos de docking molecular (Apêndice D). The work presented in this thesis describes the synthesis, reactivity and characterisation of new ketimide titanium(IV) complexes, together with the stoichiometric and catalytic formation of alkylidene ureas and the corresponding mechanistic studies. Additionally, it reports molecular docking investigations of urea derivatives targeting proteins involved in the necroptosis signalling pathway, as well as the synthesis and biological evaluation of selected compounds. Chapter 1 presents a literature review focused on urea derivatives, their structural features, catalytic preparation and chemical reactivity, highlighting their relevance in medicinal chemistry and organic synthesis. Chapter 2 details the synthesis and characterisation of two new ketimide ligands, three new tetrahedral ketimide-titanium(IV) complexes, and six new octahedral-ketimidetitanium(IV) complexes containing inserted isocyanates. This chapter also presents the stoichiometric and catalytic synthesis of eight alkylidene ureas. Their structures were fully characterised, and kinetic studies were performed to provide mechanistic insight. DFT calculations revealed that imine protonation is the rate-limiting step in the catalytic cycle. Chapter 3 explores molecular docking studies conducted to build a library of potential bioactive urea derivatives with predicted affinity toward necroptosis-related protein targets, RIPK1, RIPK3 and MLKL. Chapter 4 presents the synthesis and structural characterisation of urea derivatives designed from the computational studies, followed by their biological evaluation against cancer cell lines. Among the tested compounds, 5c displayed the highest selectivity towards cancer cells, demonstrating promising cytotoxic activity relative to non-cancerous HEK-293. Chapter 5 summarises the main conclusions and outlines future perspectives, including further catalytic studies, extended docking analysis, and broader biological testing. Chapter 6 provides the experimental procedures, characterisation details and general synthetic methodologies used throughout this work. This thesis also includes four Appendixes containing the list of the synthesised compounds (Appendix A), NMR and FTIR data (Appendix B), crystallographic information (Appendix C) and binding sites definitions used in the molecular docking studies (Appendix D).