Modeling radiation injury and countermeasure drug responses in a human intestine chip

Sasan Jalili Firoozinezhad

Key information

Authors:

Sasan Jalili Firoozinezhad (Sasan Jalili Firoozinezhad)

Supervisors:

Donald E. Ingber; Joaquim Manuel Sampaio Cabral (Joaquim Manuel Sampaio Cabral)

Published in

05/15/2019

Abstract

A exposição a radição-γ ionizante, seja terapêutica ou acidental, pode resultar no síndroma de radiação aguda, que está associada a perturbações gastro-intestinais fatais. Ao utilizer o modelo Chip de intestino humano, simulamos uma lesão por radição induzida do intestino e validamos um fármaco potencialmente profilático como contramedida, a dimetiloxaloilglicina (DMOG). Confirmamos que a DMOG reduz significativamente a apoptose, a permeabilidade intestinal, a rutura de ligamentos e a lesão dos microvilos das células epiteliais intestinais, assim como a geração de ROS e a degradação lipídica em ambos endotélio e epitélio intestinais. Como o microbioma comensal está presente no microambiente intestinal, deverá ter um papel central na toxicidade por radiação intestinal in vivo, desenvolvemos métodos de co-cultura de epitélio intestinal humano vivo nos Chips intestinais, em contacto directo com as comunidades aeróbica e anaeróbica da microbiota, em condições de gradientes de hipóxia semelhantes aos que se observam in vivo. O modelo desenvolvido recapitula com precisão os comportamentos in vivo, incluindo a manutenção de bactérias anaeróbicas obrigatórias com rácios entre Firmicutes e Bacteroidetes, semelhantes aos observados nas fezes humanas. O modelo do Chip instestinal humano, compreendido por epitélio, endotélio e microbioma intestinal humano pode servir para descobrir ligações funcionais entre as células epiteliais e bactérias intestinais para compreender os mecanismos da lesão humana por radiação, para descobrir novas contra-medidas terapêuticas e para o avanço da medicina personalizada.